Promotie J.E. (Jess) Pritchard

Hieronder volgt een korte samenvatting van het proefschrift:

Dit onderzoek belicht de complexe, celtype-specifieke rollen van hedgehog-signalering en de verbanden ervan met ontsteking bij de ontwikkeling van myeloproliferatieve neoplasie (MPN). We tonen aan dat de transcriptiefactor GLI1 in hematopoëtische cellen wordt geactiveerd via niet-canonieke, ontsteking gerelateerde routes, wat leidt tot klonale expansie en verhoogde secretie van inflammatoire cytokinen. Dit draagt bij aan een ernstig pathologisch ziektebeeld. Daarnaast beschrijven we dat fibrose wordt veroorzaakt door de canonieke activering van GLI2 in niet-hematopoëtische stromale cellen. In beide gevallen komt ontsteking naar voren als een centraal mechanisme dat de ziekte aanstuurt.

Het gericht aanpakken van GLI1, GLI2 en CXCL4 vermindert effectief fibrose en inflammatoire signalering, 
wat wijst op een mogelijke nieuwe behandeling bovenop de huidige eerstelijnsbehandeling met JAK-remmer-monotherapie. Ons onderzoek suggereert tevens dat het blokkeren van, door PDGFRβ gedreven, ontsteking de ziekteprogressie en secundaire maligniteiten zou kunnen voorkomen.

Toekomstige behandelstrategieën voor MPN zouden daarom combinatietherapieën moeten overwegen, gebaseerd op biomarkers zoals GLI1-expressie en circulerende inflammatoire cytokinen. Over het geheel genomen biedt deze, op mechanismen gebaseerde aanpak, nieuwe hoop op effectievere, ziekte veranderende therapieën voor MPN-patiënten.